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الجمعة، 3 يوليو 2020

No, El Coronavirus No Se Ha Escapado De Un Laboratorio

El origen del SARS-Cov-2

Desde hace unas semanas viene circulando por las redes sociales, e incluso por algunos medios de comunicación, la noticia de que el coronavirus SARS-Cov-2 es producto de un ensayo de biotecnología, ha sido creado en un laboratorio con fines perversos, y se ha escapado de un laboratorio de bioseguridad de Wuhan, … Según esta hipótesis conspiranoica, el origen del virus es artificial. Deberíamos recordar que exactamente las mismas teorías circularon cuando el VIH, el Ébola o el Zika. No somos muy originales.

La proteína S del virus interacciona con el receptor celular ACE2

Dejemos a un lado los mensajes de WhatsApp y vemos que nos dice la ciencia. De donde podemos obtener más información sobre el origen del virus es analizando su genoma. A día de hoy ya hay más de 2.600 genomas secuenciados de aislamientos obtenidos de 53 países (ver NextStrain). La cantidad de información es inmensa.

Estructura y genoma del SARS-Cov-2 (Fuente).

Una de las zonas del genoma más interesantes es la que codifica para la proteína S, porque es la más variables y porque su función es esencial para la entrada en la célula. La proteína S (de spike) forma esas espículas que se proyectan hacia al exterior y que le dan el nombre al corona-virus. El SARS-Cov-2 inicia la entrada en las células humanas después de que la proteína S se una al receptor de la membrana celular, que en este caso es el ACE2. La función biológica de este receptor ACE2 es la maduración de la angiotensina, una hormona que controla la vasoconstricción y la presión arterial. ACE2 es una proteína de membrana que se expresa en pulmones, el corazón, los riñones y el intestino.

La proteína S es la llave de entrada del virus a la célula y la cerradura en la célula es el receptor ACE2. Los modelos en 3D demuestran que en este proceso, la proteína S se divide en dos subunidades, S1 y S2, que se separan por la acción de una enzima de la célula con actividad proteasa, que se denomina furina. Así, S1 se une a su receptor ACE2 y el otro fragmento S2 es escindido a su vez por otra proteasa de la superficie de la célula humana, denominada TMPRSS2. Como resultado la envoltura de virus se fusiona con la membrana de la célula y el virus entra en su interior. Por tanto, la subunidad S1 se encarga de la unión al receptor, mientras que S2 es responsable de la fusión de las membranas.

Modelo en 3D de la proteína S de SARS-Cov-2 (Fuente).

Los análisis estructurales, genómicos y bioquímicos de esa proteína S nos permiten estudiar este proceso en detalle y demuestran que SARS-Cov-2 posee dos particularidades importantes.

El dominio RBD de la proteína S tiene una alta afinidad por el receptor ACE2

En primer lugar, la proteína S de SARS-Cov-2 posee una secuencia que se denomina RBD (dominio de unión al receptor), la parte más variable del genoma del virus, en la que hay seis aminoácidos que son esenciales para unirse al receptor ACE2. Si comparamos esa secuencia entre SARS-Cov-2 y el otro coronavirus humano SARS, solo un aminoácidos de esos seis es común. La proteína S de SARS-Cov-2 tiene, por tanto, un dominio RBD que se une con una muy alta afinidad al receptor ACE2 de humanos, pero también de otras especies animales con una alta homología en ese receptor, como hurones o gatos. Esta alta afinidad por el receptor ACE2 probablemente influye es la alta capacidad de infectar las células que tiene este virus. Sin embargo, los análisis computacionales indican que ese dominio no es el mejor posible para unirse al receptor, teóricamente puede haber otras combinaciones que sean aún más eficaces para unirse al receptor. Esto sugiere que esa secuencia ha surgido por un proceso de selección natural a lo largo de pases del virus entre personas o animales. Si fuera un producto manipulado por ingeniería genética, lo habríamos hecho mejor. Si alguien hubiera diseñado este nuevo virus para que fuera patógeno lo hubiera hecho mejor.

La proteína S posee una secuencia de corte por furina

La otra particularidad de la proteína S de SARS-Cov-2 tiene que ver con el sitio de unión entre esas dos subunidades, S1 y S2, de las que está formada. En SARS-Cov-2 esa proteína S tiene una secuencia entre esas subunidades que permite el corte por la enzima de la célula, la furina, y por otras proteasas. Eso determina la infectividad del virus y su rango de hospedador, a qué células o animales puede infectar. Aunque algunos coronavirus humanos, como el HKU1, también tienen esa característica, el sitio de corte por furina no es muy frecuente en todos los coronavirus, y menos en los del grupo beta, al que pertenece el SARS-Cov-2. No sabemos todavía qué consecuencias funcionales puede tener esta propiedad, pero sería importante saber si afecta a su transmisibilidad y patogénesis. Esta secuencia tan peculiar, ¿podría ser fruto de la manipulación genética del virus? Si lo comparamos con lo que ocurre en el virus de la gripe, muy probablemente se haya generado también por selección natural.

Características de la proteína S de SARS-Cov-2 y otros coronavirus relacionados. Se detalla de forma progresiva la secuencia de nucleótidos del genoma, la secuencia de aminoácidos de la proteína S con sus dos subunidades S1 y S2, el dominio de unión al receptor (RBD) y la zona de corte por furina (polybasic clevage site). (Fuente)

En algunos virus de la gripe aviar se ha visto que en situaciones de alta densidad de poblaciones de aves, se selecciona de forma natural este tipo de secuencias de corte en la hemaglutinina de la envoltura (similar a la proteína S del coronavirus). Esto hace que el virus se replique más rápidamente y sea más transmisible. Así es cómo algunos virus de gripe aviar de baja patogenicidad se convierten en virus de alta patogenicidad. También se ha observado la adquisición de estos sitios de corte en la hemaglutinina después de pases repetidos del virus en cultivo celular o en animales. Por lo tanto, esta nueva propiedad es fruto de la selección natural. Lo mismo ha podido ocurrir en el coronavirus.

Si el origen del genoma de SARS-Cov-2 fuera la ingeniería genética, muy probablemente se habrían empleado algunos sistemas genéticos ya presentes en otros beta-coronavirus y los datos no demuestran nada de esto. Por el contrario, lo más probable es que estas dos características del virus sean fruto de la selección natural y para ello hay dos posibles escenarios: que se haya seleccionado en un animal antes de transferirse al ser humano; o que la selección haya ocurrido en el ser humano después de su transferencia desde un animal.

Selección en una animal antes de transferirse a humanos

Desde el inicio, el origen de SARS-Cov-2 se ha relacionado con el mercado de animales vivos de Wuhan. Cuando se comparan los genomas de los coronavirus, el más parecido al SARS-Cov-2 es el aislado de un murciégalo en Yunnan (China) en 2013, el genoma RaTG13 de Rhinolophus affinis, con más de un 96% de identidad. Sin embargo, cuando se compara la zona RBD de la proteína S difieren significativamente. En otros estudios, se han analizado muestras de varios pangolines (Manis javanica) que llegaron a China por contrabando entre 2017 y 2018, y han detectado coronavirus con una similitud entre el 85 y el 92% con el SARS-Cov-2. Aunque el virus del murciélago sigue teniendo una homología a nivel del genoma mayor, la similitud entre el SARS-Cov-2 y los coronavirus del pangolín era especialmente alta en el dominio RBD de la glicoproteína S, incluidos los seis aminoácidos característicos de esa zona en SARS-Cov-2. Esto refuerza la idea de que la optimización de la proteína S para unirse al receptor ACE2 humano es fruto de la selección natural y no de ingeniería genética o de pases sucesivos del virus en un laboratorio.

Sin embargo, ni los coronavirus de murciélagos ni los de los pangolines tienen el sitio de corte de furina en la proteína S. Los coronavirus son muy frecuentes entre estos y otros animales y es muy probable que todavía no hayamos dado con el precursor animal del SARS-Cov-2. No podemos descartar que fenómenos de mutación, inserción y deleción hayan ocurrido de forma natural en el gen S en algún otro animal, probablemente con alta densidad de población y con un receptor ACE2 similar al humano.

Selección en humanos después de su transferencia desde un animal

Otra posibilidad es que el SARS-Cov-2 haya adquirido esas características mientras se transmitía de forma indetectable entre humanos. Todos los genomas de SARS-Cov-2 secuenciado hasta ahora demuestra que tienen un origen clonal a partir de un ancestro común en Wuhan, muy probablemente a principios de noviembre de 2019. La presencia en los pangolines del mismo dominio RBD en la proteína S sugiere que esa característica ya estaba en el virus antes de su salto a humanos. Quizá, entonces, el sitio de corte por furina fue el que se seleccionó durante la transmisión entre humanos. Esto presupone que el virus estaba presente antes de noviembre de 2019 y que se transmitía entre nosotros de forma indetectable durante un tiempo. Eso ahora no lo sabemos, pero sería muy interesante si somos capaces de hacer estudios retrospectivos y comprobar si realmente el virus circulaba entre nosotros antes de su estallido en Wuhan a finales de 2019.

El hecho de que SARS-Cov-2 entró en los seres humanos a partir de un origen animal implica que la probabilidad de futuros brotes es muy alta, ya que virus similares siguen circulando en la población animal y podrían volver a saltar a los seres humanos.

Conclusión: como vemos las peculiares características de SARS-Cov-2 ya estaban en la naturaleza y no hay que imaginar experimentos de laboratorio para explicar su origen. Conocemos menos del 1% de los virus que hay ahí fuera y más del 70% de los nuevos virus emergentes tienen su origen en los animales. Los virus son millones de millones de "individuos", que se multiplican a una velocidad enorme y con una frecuencia de mutación y recombinación extraordinaria. Los virus no es que muten, es que viven mutando. En ellos, la evolución va a cámara rápida. La naturaleza tiene suficientes recursos como para generar este y otros muchísimos virus. Promover otras hipótesis conspiranoicas sin base científica alguna es una irresponsabilidad. Es como afirmar que la culpa del coronavirus la tienen … Astérix y Obélix.

Referencias:

- The proximal origin of SARS-CoV-2. Andersen, K.G., et al. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0820-9

- Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2.

Renhong Y., et al. Science 27 Mar 2020. Vol. 367, Issue 6485, pp. 1444-1448.

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Isabel Morgan, La Lucha Contra La Polio

El 21 de junio de 2002 Europa quedó libre de la polio

La poliomielitis es una enfermedad infecciosa que ha causado epidemias desde hace siglos. Está causada por un virus que invade el sistema nervioso y tiene consecuencias deformantes e invalidantes. Puede paralizar los músculos de la respiración y causar la muerte. La polio puede afectar a cualquier edad, pero es mucho más grave en niños menores de cinco años.

Modelo en 3D interactivo

Ha sido una de las enfermedades más extendidas en el siglo XX, hasta la aparición del SIDA. A mediados de los años 50, hubo importantes epidemias de polio por todo el mundo. En España, la polio causó más de 20.000 afectados. En aquella época había un auténtico terror a esta enfermedad debido también a su "misteriosa" incidencia estacional, entre julio y octubre. A muchos niños no se les permitía incluso salir a jugar fuera de casa por miedo al virus.

Si buscas en internet imágenes con la palabra "polio" verás impactantes fotografías de las lesiones que el virus causa en las extremidades, sobre todo en niños. También podrás ver imágenes de pabellones de hospitales llenos de niños dentro de pulmones de acero, un sistema de ventilación mecánica que se empleaba para forzar la respiración cuando la persona perdía el control de sus músculos torácicos debido a la polio.

Enfermos en pulmones de acero en la sala de la polio del Centro Nacional de Rahabilitación Rancho Los Amigos (California), en 1953.

Entre 1955 y 1962 se desarrollaron las vacunas contra la polio: la primera fue desarrollada por Jonas Salk, con virus muertos; y la segunda por Albert Sabin usando virus vivos atenuados. Las campañas de inmunización masivas impulsadas por la OMS, combinando ambas vacunas, han conseguido que la poliomielitis puede ser la segunda enfermedad infecciosa humana erradicada del planeta, después de la viruela.

En esta apasionante historia de éxito contra la poliomielitis hay un nombre de mujer, que ha pasado desapercibido para muchos. Se trata de la norteamericana Isabel Morgan (1911-1996). Probablemente su interés por la ciencia lo heredó de su padre, Thomas Hunt Morgan, que trabajando con la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) descubrió que los genes están en los cromosomas. Por eso, recibió el Premio Nobel de Medicina de 1933. Gracias a sus trabajos, Drosophila se convirtió en uno de los organismos modelo más importantes en Genética.

Isabel se graduó en la Universidad de Stanford y se doctoró en Bacteriología en la de Pennsylvania. En 1944 formó un grupo de investigación con David Bodian y Howard Howe de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore. Fueron años de intenso trabajo y juntos realizaron descubrimientos básicos para entender la enfermedad y la biología del virus. Descubrieron que la principal ruta de infección y de entrada del virus era la digestiva, y no la respiratoria; que existían tres tipos distintos del virus; y que durante la infección había una fase de viremia, presencia del virus en sangre.

Isabel Morgan nació en octubre de 1911 y falleció con 84 años en octubre de 1996 (Imagen coloreada por Daniel Gómez @amloii)

Pero una de las grandes aportaciones de Isabel fueron sus estudio en modelos animales. Isabel desarrolló un prototipo de vacuna experimental con virus de la polio muertos inactivados con formaldehido. Vacunó un grupo de chimpancés y comprobó que quedaban protegidos y resistían inyecciones con altas concentraciones de virus vivos, trabajo que publicó en 1948. Fue la primera evidencia experimental de una vacuna contra la polio. Isabel se resistió a realizar ensayos clínicos en seres humanos hasta no estar completamente segura de su inocuidad. Todos estos estudios fueron la base para que unos pocos años después J. Salk desarrollara la primera vacuna contra la poliomielitis.

A partir de 1949 su historia personal es casi desconocida, por ser estrictamente privada. Dejó la investigación, se casó y se dedicó en pleno a su propia familia.

En la pequeña ciudad de Warm Spring, en el estado de Georgia (EE.UU.) hay un monumento con los bustos esculpidos de los quince héroes que participaron en la lucha contra la poliomielitis. Entre ello, la única mujer, Isabel Morgan.

Los héroes que lucharon contra la polio. Desde la izquierda: Thomas M. Rivers, Charles Armstrong, John R. Paul, Thomas Francis Jr., Albert Sabin, Joseph L. Melnick, Isabel Morgan, Howard A. Howe, David Bodian, Jonas Salk, Eleanor Roosevelt y Basil O'Connor. Falta John F. Enders que no pudo asistir.

También te puede interesar: Erradicación de la polio: las vacunas de Salk y de Sabin

Aquí os dejo un video sobre Isabel Morgan, de la colección "La mujer en la ciencia" del Museo de Ciencia Universidad de Navarra, en colaboración con Women for Science & Technology:

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